Adelantos en el manejo del paciente con falla cardíaca

La falla cardiaca es una enfermedad devastadora que produce gran repercusión en la calidad de vida y la mortalidad de los pacientes que la padecen. Se estima una incidencia alrededor del 1-2% de la población, con diferencias claras de acuerdo al grupo etáreo, por lo que afecta a más del 10 % de las personas mayores de 80 años de edad [1]. Según las estadí­sticas del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia a través del Sistema Integral de Información de la Protección Social (SISPRO) se presentaron en el año 2016: 26.921 casos de falla cardiaca, registrados de la siguiente forma: 20.215 como insuficiencia cardiaca congestiva (I500), 268 como insuficiencia ventricular izquierda (I501) y 6.438 como insuficiencia cardiaca no especificada (I509), además de 1.664 clasificados como cardiomegalia (I517); se reportaron 295 hospitalizaciones por falla cardiaca durante ese mismo año. Teniendo en cuenta el censo poblacional de 2005 (42.888.592 habitantes) y la proyección al 2016 de 48.747.632 habitantes, se tendrí­a una tasa de incidencia de 5.5 %, bastante mayor que la esperada; sin embargo, se debe tener en cuenta que el reporte no especifica casos incidentes, por lo que se estarí­a sobrestimándola, al mezclar eventos antiguos con nuevos [2].

Tratamiento
El tratamiento farmacológico de la falla cardiaca ha cambiado sustancialmente desde la aproximación terapéutica para mejorar las alteraciones hemodinámicas con inotrópicos y diuréticos, hasta la modulación neurohormonal, que demostró grandes beneficios al impactar la mortalidad, empezando por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, hasta el sistema nervioso autónomo. De igual forma y dado el número de pacientes que llegan a estados avanzados, en que la única opción es el trasplante de corazón, pero que dada la dinámica de la donación de órganos a nivel mundial, muchos de ellos fallecen en lista de espera, se desarrollaron alternativas terapéuticas no farmacológicas que han logrado cambiar el panorama.    

Avances en el tratamiento farmacológico
Las dos alternativas de reciente aparición para el tratamiento de la falla cardiaca con fracción de eyección reducida (FCFR) son la ivabradina y los inhibidores de neprilisina, cuyo representante actual es la combinación de Sacubitril-Valsartan, inicialmente conocido como LCZ696; aunque no se quisiera pasar por alto a la eplerenona, evaluado en el estudio EMPHASIS-HF [3], el impacto de los antialdosterónicos en este escenario habí­a sido confirmado desde 1999 en el estudio RALES con espironolactona [4]. En los pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección preservada (FCFP) se evaluó su efecto en el estudio TOPCAT [5] sin demostrar diferencias significativas entre los grupos, excepto en el desenlace secundario de hospitalizaciones por falla cardiaca.   

Ivabradina
La ivabradina es una opción terapéutica relativamente novedosa, al permitir controlar la frecuencia cardiaca por un mecanismo diferente a los betabloqueadores, puesto que es un inhibidor especí­fico de los canales de hiperpolarización; actúa sobre la corriente If en la fase de despolarización diastólica de las células automáticas del nodo sinusal, sin efecto sobre el nodo aurí­culo-ventricular, como tampoco sobre el inotropismo, la función diastólica, el gasto cardiaco, la resistencia vascular ni la presión arterial [6].

Desde el punto de vista fisiológico su efecto se basa en la relación fuerza-frecuencia descrita desde 1871 por Bowditch HP [7], en la cual se produce un aumento de la contractilidad miocárdica relacionada con el incremento de la frecuencia cardiaca o de la frecuencia de estimulación, fenómeno modulado posiblemente en mayor medida por el fosfolamban, aunque pueden intervenir otros componentes no bien definidos como el intercambiador sodio/calcio o en el proceso de liberación/recaptación de calcio por el receptor de rianodina y el SERCA [8]. En el miocardio del paciente con falla cardiaca avanzada este fenómeno es inverso, por la expresión de una relación fuerza-frecuencia negativa conocida como Bowditch inverso [9], con lo que se deduce que la disminución de la frecuencia cardiaca podrí­a tener efectos benéficos.

La ivabradina ha sido evaluada en pacientes con FCFR en dos estudios clí­nicos muy conocidos: BEAUTIFUL [10] y SHIFT [11].  El primero de ellos fue un ensayo clí­nico en 10.917 pacientes con enfermedad coronaria estable y fracción de eyección <40%, diámetro diastólico ventricular izquierdo > 56 mm y frecuencia cardiaca > 60 LPM que comparó ivabradina contra placebo, sin demostrar diferencias en el desenlace primario compuesto de muerte cardiovascular, admisión por infarto agudo de miocardio y admisión por empeoramiento por falla cardiaca; sin embargo, en el análisis pre-especificado de un subgrupo de pacientes con frecuencia cardiaca > de 70 LPM considerados de alto riesgo [12], se demostró reducción de desenlaces secundarios como admisión por infarto agudo de miocardio fatal y no fatal y revascularización coronaria.

El estudio SHIFT fue un ensayo clí­nico en 6.558 pacientes con falla cardiaca estable y fracción de eyección < 35%, en ritmo sinusal con frecuencia basal al menos de 70 LPM con diferencias significativas en el desenlace compuesto primario de muerte cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la falla cardiaca (HR 0.82 IC 95% 0.75-0.90, p<0.0001), dados principalmente por la disminución de la hospitalización por empeoramiento de la falla (HR 0.74 IC 95% 0.66-0.83) y la muerte por falla cardiaca (HR 0.74 IC 95% 0.58-0.94). 

El análisis conjunto de los datos [13], permite confirmar los resultados individuales de cada estudio, dado principalmente por la reducción de la hospitalización por falla cardiaca. Efecto este atribuido exclusivamente a los pacientes con falla cardiaca y no a la enfermedad coronaria, dado que en este grupo de pacientes el estudio SIGNIFY [14] no demostró ningún beneficio en disminución de eventos cardiovasculares, pero sí­ en efectos adversos como bradicardia sintomática y fibrilación auricular.

Sacubitril-Valsartan
El sistema de péptidos natriuréticos contraregula los efectos deletéreos de otras neurohormonas, al promover diuresis y vasodilatación (ANP, BNP, CNP y urodilatin) [15]. Se han explorado dos estrategias para modular esta ví­a: administrar péptidos exógenos y la inhibición de su metabolismo. La primera estrategia fue evaluada en el ensayo clí­nico ASCEND-HF [16] en el que se comparó el efecto del nesiritide (BNP) contra placebo en pacientes con falla cardiaca aguda descompensada sin demostrar diferencias significativas, aunque se reportó mejorí­a de la disnea que no alcanzó el nivel pre-especificado en el diseño.

La segunda opción es la disminución del clivaje de los péptidos por su endopeptidasa natural conocida como neprilisina. Los estudios iniciales no demostraron beneficio, posiblemente porque la enzima también degrada la angiotensina II y su inhibición por consiguiente no solo aumenta los niveles de los péptidos. Por tal razón, se desarrollaron inhibidores duales de neprilisina y de la enzima convertidora de angiotensina (ECA);  el primero de ellos fue evaluado inicialmente en el estudio IMPRESS [17] y posteriormente en el estudio OVERTURE [18].

El ensayo clí­nico IMPRESS incluyó 573 pacientes con falla cardiaca, estado funcional NYHA III-IV, fracción de eyección <40%, quienes recibí­an un inhibidor de la ECA. Se asignaron a omapatrilat versus lisinopril demostrando mejorí­a en la prueba de ejercicio máxima, pero sin diferencias entre los grupos, aunque con menores eventos cardiovasculares en el grupo de omapatrilat. En el ensayo OVERTURE se compararon 5.770 pacientes con falla cardiaca crónica, estado funcional NYHA II-IV por más de dos meses o que tení­an fracción de eyección <30% y una hospitalización en los 12 meses previos, demostrando no inferioridad del omapatrilat con respecto a enalapril; sin embargo, la frecuencia de eventos adversos fue mayor en el grupo de omapatrilat, especialmente el mareo, la hipotensión y el edema angioneurótico. La preocupación con respecto a este último evento adverso aumentó después de la realización del estudio OCTAVE [19], en el que dos sujetos del estudio presentaron angioedema con compromiso de la ví­a aérea.

Posteriormente se desarrolló una molécula que incorpora un inhibidor de neprilisina (sacubitril) y un bloqueador del receptor de angiotensina II (valsartan); el medicamento inicialmente conocido como LCZ696 fue evaluado en el estudio PARADIGM HF en 10.521 pacientes con falla cardiaca, estado funcional NYHA II-IV, fracción de eyección < 35%, que tuvieran niveles de BNP > 150 pg/mL o de NT-proBNP > 600 pg/mL o si tuvieron una hospitalización previa los niveles debí­an ser para BNP > 100 pg/mL y o para NT-proBNP > 400 pg/ml [20]. El estudio fue detenido prematuramente por beneficio, después de una mediana de seguimiento de 27 meses, a favor de LCZ696 en comparación con enalapril. El desenlace primario de muerte cardiovascular o primera hospitalización por falla cardiaca fue 21.8% LCZ696 vs 26.5% enalapril (HR 0.80 IC 95% 0.73-0.87, NNT 21), con diferencias estadí­sticamente significativas en los desenlaces individuales; incluso el desenlace aislado de muerte de cualquier causa fue impactado con el tratamiento activo (HR 0.84 IC 95% 0.76-0.93).

Este estudio marca un hito en el tratamiento de la falla cardiaca puesto que desplazarí­a a los inhibidores de la ECA como tratamiento de elección; sin embargo, como cualquier ensayo clí­nico genera incertidumbre que es importante discutir. La detención prematura de estudios produce sobrestimación del verdadero efecto [21]; la inclusión de un periodo de observación de tolerancia a los medicamentos de estudio (run in) mejora la validez interna, pero hace discutible la validez externa, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados a toda la población de enfermos; la utilización de dosis de enalapril bajas (20 mg dí­a) en lugar de dosis altas (40 mg), que pueden tener mayor efecto y evidencia impactarí­a el resultado; la frecuencia de hipotensión sintomática fue mayor, lo que obliga a una titulación cuidadosa de la dosis, especialmente en ancianos; finalmente, por el hecho de que la neprilisina degrada también la proteí­na amiloide Aβ cerebral, asociada con la enfermedad de Alzheimer, hubo temor inicial en el posible aumento de la tasa de esta enfermedad; aunque no es la única enzima encargada de su degradación, si hay incrementos leves de la concentración de algunas de ellas (Aβ38) en lí­quido cefalorraquí­deo en estudios experimentales, por lo que la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés) exigió realizar un ensayo clí­nico sobre el impacto en el deterioro neurocognitivo en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección preservada que incluya además evaluación con PET [22].

Avances en el tratamiento no farmacológico
Se han tenido grandes adelantos en el tratamiento no farmacológico de la falla cardiaca, muchos de los cuales se han posicionado como terapias efectivas, dada por la replicación de los resultados, que demuestran su efecto benéfico. Es el caso de la terapia de resincronización cardiaca en pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección <35%, estado funcional NYHA II-IV, ambulatorio, y QRS > 120 milisegundos por bloqueo de rama izquierda del haz de His; también de la implantación de cardiodesfibriladores para prevención secundaria en pacientes con historia de muerte súbita, sincope no explicado o arritmia ventricular con inestabilidad hemodinámica y en prevención primaria en pacientes con historia de infarto de miocardio con fracción de eyección < 40%, medida al menos 30 dí­as después del infarto o después de los 90 dí­as de la revascularización [23].  

Monitorización a distancia  
Se ha evaluado el papel del telemonitoreo en pacientes con falla cardiaca, en diferentes escenarios y con diversas tecnologí­as [24]; los dispositivos incluyen sensores para medición de la presión ventricular derecha [25], la presión arterial pulmonar [26], la presión auricular derecha [27], impedancia torácica para establecer volumen circulante [28], o solo monitoreo de variables a través de dispositivos como el resincronizador y/o cardiodesfibrilador [29, 30].  A pesar de la experiencia acumulada no se ha demostrado impacto sobre desenlaces clí­nicamente importantes, excepto en la frecuencia de hospitalización por falla cardiaca, sin que aún se resuelva el aspecto de su costo-efectividad [31]. Podrí­an ser muy útiles en pacientes ancianos, con pobre soporte social o familiar, polimedicados, con pobre estado funcional, que vivan en regiones apartadas y no puedan seguirse estrictamente en clí­nica de falla cardiaca.         

El Hospital agradece la colaboración editorial del Dr. Juan Sénior para este artí­culo.

Artí­culo proveniente de la edición impresa de Abril-Mayo de 2017 con el código EH0417FALLA