Avances en cáncer de tiroides

Generalidades
Los estudios epidemiológicos han mostrado una prevalencia de nódulos tiroideos palpables, de 5% en mujeres y 1% en hombres, cuando los requerimientos nutricionales de yodo son solventados. Al comparar estas incidencias con los hallazgos de estudios ultrasonográficos, la prevalencia aumenta a entre un 19 y un 67%, siendo mayor en mujeres y ancianos.¹

Los datos mundiales sobre cáncer aún vigentes, son los aportados por Globocan 2008 ^{2, 3}, en los cuales se determinó que existen 255 casos nuevos de cáncer diagnosticados cada año por cada 100.000 personas en regiones desarrolladas, comparados con 149 casos en regiones menos desarrolladas. En la región de las Américas, la incidencia de cáncer de tiroides en ambos sexos es del 2,4%; en tanto que en el sexo femenino la incidencia aumenta al 3.7%. Así, mueren 4.432 personas cada año en las Américas debido a cáncer de tiroides, partiendo de una prevalencia de 251.024 casos en 5 años. Adicionalmente, el reporte de Naciones Unidas de 20114 establece que en las próximas dos décadas, una incidencia que en 2008 fue de 12.7 millones de casos nuevos de cáncer, ascenderá a 21.4 millones para 2030, de los cuales las dos terceras partes serán diagnosticados en países de ingresos bajos y medios.

Entre los distintos tipos de cáncer de tiroides, el carcinoma papilar de tiroides es el más frecuente y su incidencia se ha incrementado exponencialmente en las últimas dos décadas. Las causas de esta tendencia no están totalmente claras, pero podrían reflejar los efectos combinados de una mayor detección debido al uso rutinario de ecografía de la región cervical y específicamente tiroidea⁵; el mejoramiento del acceso a los servicios de salud6 y un mayor nivel socioeconómico de la población afectada⁷, según estudios recientes realizados en EE.UU. y Canadá. Otros factores implicados en este incremento en la incidencia, podrían estar asociados al aumento en la prevalencia de obesidad e insulino-resistencia en la población.^{8, 9}

Diagnóstico
Desde 2006, diferentes grupos en el mundo vienen proponiendo estrategias de manejo ante la presencia de nódulos tiroideos palpables, dada la importancia de determinar su relación con cáncer de tiroides.^{10, 11, 12}

Los hallazgos clínicos sugestivos de diagnóstico de carcinoma tiroides se encuentran relacionados en la tabla 1. Sin embargo, debido a la gran dificultad que implica llegar a un diagnóstico con base exclusivamente en la valoración clínica, se prefiere complementarla con imágenes diagnósticas. En las imágenes se ha detectado una alta incidencia de nódulos incidentales menores de 10 mm, los cuales son de difícil palpación y no se describen en cerca de la mitad de los exámenes clínicos.

El único examen bioquímico que se necesita de manera rutinaria para la evaluación de un nódulo tiroideo son los niveles de tirotropina sérica (TSH). Si este nivel está por debajo de lo normal, se requiere la valoración de niveles de tiroxina (T4) libre y triyodotironina (T3) para documentar la presencia y el grado de hipertiroidismo. Si el nivel de tirotropina sérica está elevado se requiere determinar el nivel de anticuerpos séricos anti-tiroperoxidasa, para confirmar el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. Sin embargo, este diagnóstico no excluye la práctica de la biopsia por aspiración con aguja fina, dada la coexistencia ocasional de cánceres tipo linfoma con tiroiditis de Hashimoto.

Es importante anotar que la mayoría de los pacientes con cáncer de tiroides son eutiroideos. Si el paciente tiene historia familiar de cáncer medular tiroideo o neoplasia endocrina múltiple tipo 2, se requiere obtener un nivel basal sérico de calcitonina. Antes de someter al paciente a cirugía es importante descartar hiperparatiroidismo primario y feocromocitoma.

Dentro de las valoraciones con imágenes para los pacientes con nódulos tiroideos y bajos niveles de tirotropina, está la gammagrafía tiroidea con radionúclidos que sirve para determinar si el nódulo es funcionante y debe preceder toda biopsia.

Sin embargo, es la ecografía tiroidea la imagen diagnóstica por excelencia para detectar nódulos no palpables, estimar el tamaño, el volumen y la diferencia entre quistes y masas sólidas. Además la ecografía puede servir de guía para procedimientos diagnósticos adicionales como la biopsia por aspiración, para la terapia láser y para el monitoreo de los efectos del tratamiento. Existen parámetros ecográficos que podrían indicar una mayor probabilidad de cáncer, sin embargo, éstos no suelen ser concluyentes.¹³

Para complementar el estudio, se pueden solicitar tomografías axiales computarizadas, resonancias magnéticas o tomografías por emisión de positrones. Es necesario tener en cuenta que se trata de exámenes demasiado costosos para ser utilizados por defecto en la identificación de un nódulo. Así las cosas, éstos deben ser reservados como recursos diagnósticos adicionales para determinar la extensión de la malignidad o eventualmente, la presencia de bocio intratoráxico.

La biopsia aspirativa de nódulo tiroideo con aguja fina es el recurso por excelencia para confirmar o descartar malignidad. Las indicaciones de biopsia con aguja fina se enumeran en la tabla 2. Además del estudio histopatológico, se deben hacer extendidos citológicos del líquido obtenido de contenido quístico y análisis con inmunomarcadores.

Diagnóstico histopatológico del cáncer de tiroides¹⁴

De acuerdo con los hallazgos de la biopsia se pueden identificar cuatro tipos principales histológicos:

1. Carcinoma papilar de tiroides: es el tipo más frecuente, representa entre el 80 y el90 % de los casos. Su incidencia es mayor en la mujer y en pacientes con antecedentes de irradiación cervical. Suele ser de lenta progresividad.


2. Carcinoma folicular de tiroides: representa entre el 5 y el 10% de los tumores de tiroides. Su comportamiento es más agresivo que el del carcinoma papilar, generando metástasis hasta en el 30% de los casos. Es más frecuente en mujeres (2-3:1). La edad de aparición es un poco más tardía, siendo típico en lugares donde existe bocio endémico.


3. Carcinoma medular de tiroides: Constituye cerca del 5% de los tumores de tiroides. Es un tumor neuroendocrino que deriva de las células C, productoras de calcitonina. El 80% son esporádicos (sin causa adyacente). Sin embargo, un 20% de los tumores de este tipo se asocian a un síndrome hereditario que involucra otros tumores endocrinos (Neoplasia Endocrina Múltiple o MEN 2). Los casos esporádicos suelen presentarse en la quinta o sexta década de la vida con un discreto predominio femenino. El 50% de los casos presenta signos clínicos de afectación linfática cervical y el 5% presenta enfermedad diseminada multifocal.


4. Carcinoma anaplásico de tiroides: Es el más agresivo de todos los tumores tiroideos. Ocurre con una frecuencia del 5-10% de todas las neoplasias tiroideas y menos del 10% de los pacientes tratados sobreviven a largo plazo. Aparece entre la séptima y la octava década de la vida y es extremadamente raro en menores de veinte años. Es más frecuente en mujeres con una proporción de 3:1.

Manejo inicial del cáncer de tiroides
Las metas de la terapia inicial del cáncer de tiroides según la Asociación Americana de la Tiroides¹⁵ consisten en:

• Remover el tumor primario, la enfermedad que se ha extendido más allá de la cápsula tiroidea y los ganglios cervicales involucrados


• Minimizar la morbilidad relacionada con el tratamiento y la enfermedad, mediante la intervención de un cirujano con suficiente experiencia


• Buscar precisión en la determinación del estado de la enfermedad


• Facilitar el tratamiento posoperatorio con yodo radioactivo cuando sea apropiado


• Garantizar vigilancia adecuada a largo plazo


• Minimizar el riesgo de recurrencia de la enfermedad o su diseminación metastásica.

Dentro de las opciones quirúrgicas existe un grado de recomendación C a favor de la lobectomía para pacientes con nódulos solitarios que prefieren opciones conservadoras. Sin embargo, para aquellos pacientes con tumores de más de 4 cm con atipias marcadas, sospechosos de carcinoma papilar, con historia familiar de carcinoma tiroideo o con historia de exposición a radiación, existe una recomendación A para realizar la tiroidectomía total.

La disección bilateral ganglionar central debe ser rutinaria para mejorar la sobrevida y reducir el riesgo de recurrencia. La exploración ganglionar lateral y posterior también debe hacerse en los carcinomas papilares y de Hürthle (foliculares). En el posoperatorio se recomienda establecer la clasificación de estado del cáncer según parámetros basados en tamaño tumoral, presencia de ganglios y metástasis (TNM). En la tabla 3 se puede apreciar la clasificación TNM para cáncer de tiroides.

Una vez se ha determinado la extensión de la enfermedad, la recomendación grado B de los expertos consiste en proceder a la ablación con yodo radioactivo en pacientes en estados III y IV, así como en los menores de 45 años en estado II. También deben ser sometidos a ablación todos los pacientes con enfermedad multifocal, metástasis ganglionares, extratiroideas o invasión vascular, al igual que aquellos con histologías agresivas. La radioterapia se usa como tratamiento paliativo y debe ser considerada en pacientes mayores de 45 años con extensión extratiroidea identificada en el momento de la cirugía, y en pacientes con tumor residual en quienes cirugías adicionales o terapia de ablación con yodo podrían ser inefectivas o estarían contraindicadas.

En cuanto a la quimioterapia, si bien tiene modestos beneficios en pacientes con cáncer de tiroides avanzado resistente a yodo radioactivo, existe una recomendación grado C para usar quimioterapia citotóxica con doxorubicina o en combinación con otros agentes, como paclitaxel. Debe considerarse la participación de estos pacientes en ensayos clínicos.

Terapéutica novedosa
Actualmente se encuentra en desarrollo una amplia variedad de terapéuticas enfocadas hacia la patogénesis molecular y celular del cáncer, bien sea a través de inhibidores de oncogenes o de moduladores del crecimiento o apoptosis. Entre estos cabe mencionar los inhibidores de la COX 2, los retinoides, el bortezomib (que inactiva el proteasoma del cáncer) y los derivados de la geldanomicina que actúan sobre la proteína hsp-90. También se estudian tratamientos con inhibidores de la angiogénesis, inmunomoduladores y terapia génica.

Dentro de los fármacos que están actualmente en fase de ensayos clínicos están aquellos que tienen acción sobre los factores de crecimiento vascular, teniendo en cuenta que un elemento común de los cánceres de tiroides es la alta vascularidad que se les asocia. Estos tumores presentan niveles elevados de factor de crecimiento endotelial vascular en comparación con el tejido tiroideo normal.¹⁶ En la figura 1 se identifican los diferentes sitios en los cuales actúan estas moléculas sobre el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, lo que ocasiona un bloqueo del flujo de sangre al tumor y de esta manera, produce estabilidad tumoral o reducción del tamaño del mismo, lo cual podría considerarse una respuesta parcial.

Actualmente hay estudios fase III que demuestran la eficacia terapéutica de estos fármacos en pacientes con tumores tiroideos medulares hereditarios avanzados, cuando comparados con placebo.¹⁷Entre estos está el vandetanib, un inhibidor oral de la tirosina-kinasa, del receptor de factor de crecimiento endotelial y del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Por su parte, los estudios fase III desorafenib, que empezaron a reclutar pacientes en 2009, ya han demostrado eficacia y seguridad en pacientes con cáncer tiroideo bien diferenciado, avanzado localmente, o metastásico refractario a yodo radioactivo¹⁸.

En fase III también se encuentra el lenvatinib, inhibidor del proto-oncogen RET asociado a carcinoma papilar de tiroides, de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 1,2 y 3; del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y del factor de crecimiento de fibroblastos.

En estudio fase II, se encuentran entre otros, el sunitinib, otro inhibidor de la tirosina-kinasa que tiene también efecto sobre los receptores de factor de crecimiento endotelial 1 y 2 y de los derivados plaquetarios c-KIT, FLT3 y RET. El fármaco demostró efectividad en pacientes con carcinomas tiroideos bien diferenciados, refractarios al yodo radioactivo.¹⁹

El axitinib, en estudio fase II, es un inhibidor selectivo de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular tipos 1, 2 y 3, y demostró actividad antitumoral en todos los tipos histológicos de cáncer de tiroides.²⁰

Los estudios fase II de sorafenib, otro inhibidor mediado por la tirosin-kinasa de los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular y plaquetario, demostraron actividad antitumoral en pacientes con carcinomas tiroideos refractarios a yodo, y un perfil de seguridad aceptable²¹, así como una actividad antitumoral clínica y biológica con una tolerancia razonablemente buena, en pacientes con carcinoma papilar y medular metastásicos de tiroides.^{22, 23}

En general estos medicamentos de actividad molecular tienen el antecedente de haber demostrado efectividad en otros tipos de cánceres, antes de ser ensayados en pacientes con cáncer de tiroides.

Sobrevida
Los tumores bien diferenciados de tiroides representan aproximadamente el 90% de los cánceres de tiroides y son generalmente tumores indolentes, en los cuales el 80 a 90% de los pacientes sobreviven 10 años o más²⁴. En los últimos veinte años el pronóstico de los pacientes con cáncer de tiroides no ha variado significativamente, a pesar de la introducción de nuevas modalidades terapéuticas. Aunque la mortalidad de estos pacientes sigue siendo baja, se ha avanzado en la detección temprana de recurrencias de la enfermedad y, gracias a las nuevas terapias moleculares, se ha registrado un aumento en la sobrevida de pacientes con metástasis locales o sistémicas.

Opinión de experto
En entrevista con El Hospital, el Dr. Fabian Pitoia nos ofrece una serie de conceptos en relación con el diagnóstico y tratamiento del cáncer de tiroides con un nódulo solitario, que se resumen a continuación^{25, 26}:

Claves en el diagnóstico
La ecografía de tiroides puede brindar una elevada sensibilidad cuando se presentan características sospechosas (nódulo marcadamente hipoecogénico, con bordes mal definidos, microcalcificaciones, etc.) pero sigue siendo la punción aspirativa con aguja fina, el examen con la certeza más elevada, con una sensibilidad cercana al 98% para el carcinoma papilar de tiroides.

Claves en el tratamiento del cáncer de tiroides
El tratamiento del cáncer de tiroides se basa en tres pilares fundamentales:

• La tiroidectomía total


• La administración de radioyodo


• La terapia hormonal de reemplazo de la función tiroidea.

De acuerdo con la extensión de la enfermedad inicial, el paciente podrá recibir tratamientos complementarios, que incluyen una nueva administración de radioyodo y cirugías adicionales (vaciamientos ganglionares). En los casos avanzados (menos del 5-10% de los pacientes) el tratamiento con radioterapia externa y, en un futuro, nuevos fármacos (inhibidores de kinasas) parecen ser alternativas con resultados alentadores.